Daugiau kaip 9 iš 10 Alzheimerio ligos atvejų gali būti susiję su konkrečiomis vieno geno ir jo gaminamo baltymo variacijomis. Tai atskleidžia naujas tyrimas, rodantis, kad gydymo būdai, nukreipti į šį gerai žinomą geną, galėtų užkirsti kelią daugumai ligos atvejų.
Tyrime nagrinėtas genas APOE jau seniai siejamas su Alzheimerio ligos rizika. Naujovė ta, kad skirtingos šio geno variacijos buvo išsamiai išanalizuotos ir susietos su tikimybe susirgti Alzheimerio liga. Paaiškėjo, kad APOE derinys, su kuriuo gimstame, gali būti dar svarbesnis, nei manyta iki šiol.
Tyrėjų komanda iš Londono universiteto koledžo (UCL) iš naujo įvertino tris pagrindines APOE geno variacijas: ε2 (siejamą su apsauginiu poveikiu nuo kognityvinio nuosmukio), ε3 (ilgai laikytą įprasta arba neutraliąja versija) ir ε4 (jau žinomą kaip reikšmingai didinančią Alzheimerio ligos riziką).
Remdamiesi keturiais genetiniais duomenų rinkiniais, apimančiais beveik 470 000 žmonių, mokslininkai nustatė, kad ε3 iš tikrųjų nėra neutrali – ją galima laikyti svarbiu rizikos veiksniu. Viena iš priežasčių, kodėl tai anksčiau nebuvo aiškiai matoma, yra ta, kad ši variacija yra dažniausia: ji aptinkama maždaug trims ketvirtadaliams žmonių.
„Kai vertiname ε3 ir ε4 indėlį, matome, kad APOE tikriausiai turi reikšmės beveik visai Alzheimerio ligai“, – sako genetinės epidemiologijos specialistas Dylanas Williamsas iš UCL.
„ε4 APOE variacija demencijos tyrėjams seniai žinoma kaip žalinga, tačiau be papildomo dažnos ε3 alelio poveikio daug ligos atvejų apskritai neatsirastų. ε3 variacija ilgą laiką klaidingai buvo laikoma neutrali Alzheimerio ligos rizikos atžvilgiu.“
Kiekvienas žmogus paveldi po dvi APOE geno kopijas – po vieną iš kiekvieno iš tėvų. Taigi įmanomi šeši deriniai. ε2 / ε2 laikomas labiausiai apsauginiu nuo Alzheimerio ligos, o ε4 / ε4 – labiausiai didinančiu riziką. Dauguma žmonių patenka tarp šių kraštutinių variantų, priklausomai nuo to, kokį derinį jie paveldi.
Ypač svarbu tai, kad šis APOE derinys keičia baltymo, kurį genas koduoja, struktūrą ir funkciją. Šis baltymas veikia tam tikras smegenų veiklas, jau siejamas su Alzheimerio liga: neuronutaisymą, uždegimo kontrolę ir amiloido beta baltymo sankaupų (plokštelių) šalinimą iš smegenų.
Tyrėjai daro prielaidą, kad nukreipus gydymą į šį geną arba jo gaminamą baltymą, būtų galima užkirsti kelią Alzheimerio ligos išsivystymui iš anksto – ir sumažinti daugelio žmonių riziką iki tos, kuri būdinga ε2 / ε2 deriniui.
„Tiesioginis poveikis APOE genui arba molekuliniam keliui nuo šio geno iki ligos gali turėti didžiulį, iki šiol, tikėtina, nepakankamai įvertintą potencialą užkirsti kelią ar gydyti didžiąją dalį Alzheimerio ligos atvejų“, – teigia Williamsas.
„Atsižvelgiant į tai, kiek APOE yra susijęs su Alzheimerio liga, akivaizdu, kad šio geno reikšmė ir kaip tyrimų objektas, ir kaip galimas vaistų taikinys iki šiol nebuvo tinkamai įvertinta.“
Tyrimo duomenys rodo, kad pasekmės gali būti platesnės ir kalbant apie demenciją apskritai: beveik pusė visų demencijos atvejų taip pat gali būti susiję su APOE genu.
Vis dėlto genetiniai rizikos veiksniai neveikia izoliuotai. Kiti aplinkos ir gyvenimo būdo veiksniai – tokie kaip nutukimas, socialinė izoliacija ar miego trūkumas – taip pat gali didinti riziką, sudėtingai sąveikaudami su paveldėtais genais. Kol kas dar tiksliai nežinoma, kaip vyksta šios sąveikos.
Vis dėlto naujasis tyrimas rodo, kad, jei jie yra, ε3 ir ε4 APOE variantai turi gerokai didesnę įtaką nei manyta anksčiau.
„Be ε3 ir ε4 APOE indėlio dauguma Alzheimerio ligos atvejų apskritai neatsirastų – neatsižvelgiant į tai, kokius kitus veiksnius žmonės paveldi ar patiria per savo gyvenimą“, – remdamasis gyventojų lygmens duomenimis teigia Williamsas.
Mokslininkų dar laukia labai daug darbo, jei jie nuspręs koncentruotis į APOE geną, nes genų ir baltymų taikymas gydymui yra sudėtingas uždavinys. Bet kokia genų terapija turi būti itin kruopščiai kontroliuojama ir vertinama dėl saugumo bei veiksmingumo.
Vis dėlto šie nauji duomenys gali žymėti svarbų posūkį Alzheimerio ligos tyrimuose, kurie iki šiol sunkiai randa veiksmingų būdų ligai gydyti ar jos progresavimui sustabdyti.
„Sudėtingų ligų, tokių kaip Alzheimerio liga ir kitos demencijos formos, atveju visuomet egzistuos daugiau nei vienas kelias sumažinti riziką“, – sako Williamsas.
„Turime ieškoti įvairių būdų, kaip galėtume sumažinti Alzheimerio ir demencijos riziką – įskaitant, bet neapsiribojant, strategijas, susijusias su APOE genu.“
