Tyrėjų komanda iš „POSTECH“ ir „ImmunoBiome“ (Pietų Korėja), vadovaujama profesorės Sin-Hyeog Im, atskleidė naują mechanizmą, paaiškinantį, kaip sviesto rūgštis – trumpųjų grandinių riebalų rūgštis, gaminama žarnyno komensalinių bakterijų – sustiprina T folikulus padedančių (Tfh) ląstelių aktyvumą. Tai skatina antikūnų gamybą ir didina gleivinių vakcinų veiksmingumą.
Tyrimas identifikavo naują mikrobiotos–imuninės sistemos–antikūnų gamybos ašį, siejančią mikrobinį metabolizmą su gleivinių imuniniais atsakais. Tai suteikia naują strategiją, kaip maksimaliai padidinti gleivinių vakcinų apsauginį poveikį. Rezultatai publikuoti tarptautiniame žurnale „Microbiome“.
Gleivinių vakcinos ir joms kylantys iššūkiai
Gleivinių (mukozinės) vakcinos vis labiau vertinamos kaip naujos kartos skiepijimo būdas, nes jos gali būti suleidžiamos neinvaziniu būdu ir sukelia imuninį atsaką tiesiai gleivinėse, pavyzdžiui, žarnyne ar kvėpavimo takuose – ten, kur infekcijos dažniausiai ir prasideda.
Tačiau jų kūrimą ilgą laiką stabdė keli esminiai iššūkiai: vakcinos antigenai turi atlaikyti agresyvią skrandžio terpę, prasiskverbti pro gleivių barjerą ir įveikti tolerogenišką žarnyno aplinką. Dėl to dažnai reikia labai didelių antigeno dozių, stiprių adjuvantų arba sudėtingų pernašos sistemų, kas kelia saugumo ir kainos klausimų. Šiame tyrime parodyta, kad sviesto rūgštis – natūralus mikrobinis metabolitas – gali veikti kaip įgimtas adjuvantas, saugiai ir veiksmingai stiprinantis gleivinių vakcinų sukeltus imuninės sistemos atsakus.
Pagrindiniai rezultatai: mikrobiota–Tfh–IgA ašis
Nors žarnyno mikrobiota yra žinoma kaip itin svarbi imuninės homeostazės palaikytoja, jos įtaka gleivinių antikūnų atsakams iki šiol buvo nepakankamai aiški.
„POSTECH“ ir „ImmunoBiome“ mokslininkai nustatė, kad Tfh ląstelės, esančios Peyerio plokštelėse plonajame žarnyne, turi gerokai didesnį potencialą skatinti IgA antikūnų gamybą nei blužnyje esančios Tfh ląstelės. Kai gydymu antibiotiku neomicinu buvo sumažintos tam tikros bakterijų grupės, išmatose nustatytas IgA kiekis ir Tfh ląstelių dažnis ženkliai sumažėjo; šie rodikliai atsistatė po fekalinės mikrobiotos transplantacijos.
Išsamesnė analizė parodė, kad Lachnospiraceae ir Ruminococcaceae – pagrindinės sviesto rūgštį gaminančios bakterijų grupės – yra esminiai mikrobiniai veiksniai, palaikantys Tfh–IgA ašį.
Mechanistiniai tyrimai atskleidė, kad sviesto rūgštis skatina Tfh ląstelių diferenciaciją ir IgA⁺ gemalinių centrų B ląstelių formavimąsi, taip padidindama gleivinių IgA gamybą. Taikant tributyroiną – sviesto rūgšties prodrogą – reikšmingai sustiprintas IgA atsakas ir apsauga nuo Salmonella Typhimurium infekcijos: sumažėjo infekcijos dažnis ir audinių pažeidimai. Šis poveikis išnyko GPR43 stokojančiose ląstelėse, patvirtinant, kad Tfh aktyvaciją ir IgA indukciją tarpininkauja būtent sviesto rūgšties ir GPR43 signalinio kelio sąveika.
Tyrimo reikšmė
Šis darbas parodė, kad žarnyno mikrobiotai priklausantis metabolitas – sviesto rūgštis – suformuoja naują mikrobiotos–Tfh–IgA ašį, tiesiogiai siejančią komensalių mikroorganizmų metabolizmą su antikūnų sukeliama gleivinių gynyba. Rezultatai pabrėžia, kokią lemiamą reikšmę turi žarnyno aplinkos reguliavimas infekcijų kontrolei ir vakcinų efektyvumui gerinti.
Mūsų tyrimas atskleidžia, kad žarnyno mikrobai nėra tik pasyvūs „gyventojai“, o aktyvūs imuninės sistemos moduliatoriai. Jų metabolitai gali tiesiogiai stiprinti tų imuninių ląstelių funkciją, kurios yra būtinos antikūnų gamybai ir vakcinų veiksmingumui. Šis atradimas atveria naujas galimybes kurti mikrobiota pagrįstus adjuvantus ir naujos kartos gleivinių vakcinas.
