Kai kurios smegenų ląstelės geba atsispirti toksiniams procesams, susijusiems su Alzheimerio liga ir kitomis demencijos formomis. Mokslininkams pavyko identifikuoti tarsi „ląstelių pavojingų medžiagų komandą“, kuri padeda išlaikyti neuronus sveikus.
Neurodegeneracinėms ligoms, tokioms kaip demencija, būdingi baltymai, kurie kaupiasi smegenyse ir žudo neuronus. Vieni pagrindinių kaltininkų yra tau baltymai, tačiau jie ne visada atlieka žalingą vaidmenį.
Sveikoje būsenoje tau baltymai padeda stabilizuoti smegenų struktūras ir palengvina maistinių medžiagų pernašą. Tačiau neteisingai susilankstę tau baltymai linkę kibti ir jungtis į sankaupas. Kuo didesnis tokių sankaupų kiekis, tuo labiau pažengusi neurodegeneracinė liga.
Naujausiame tyrime mokslininkai iš UCLA sveikatos centro ir Kalifornijos universiteto San Franciske pasitelkė CRISPR pagrįstą atranką ir tyrė tau baltymų kaupimąsi laboratorijoje išaugintuose žmogaus kamieninių ląstelių kilmės neuronuose. Šis darbas turi itin svarbią, išskirtinę detalę.
„Šio tyrimo vertę ypač didina tai, kad naudojome žmogaus neuronus, turinčius realią ligą sukeliančią mutaciją“, – sako Avi Samelsonas, UCLA sveikatos centro neurologijos ir biologinės chemijos docentas bei pirmasis publikacijos autorius.
„Šios ląstelės natūraliai skiriasi tuo, kaip jos apdoroja tau baltymus, todėl esame labiau įsitikinę, kad mūsų identifikuoti mechanizmai yra reikšmingi ir tikroms žmogaus ligoms.“
Naudota ligą sukelianti mutacija – MAPT V337M – lemia didesnį tau baltymų, įgaunančių žalingą formą, vadinamą „Alzheimerio sandara“, agregaciją.
Anksčiau mokslininkai tyrė žmogaus genomą, siekdami nustatyti veiksnius, kurie keičia ligos riziką, tačiau dažniausiai nenustatydavo tikslių molekulinių mechanizmų. Kiti tyrimai yra aprašę skirtumus tarp atskirų neuronų, bet jiems trūko eksperimentinio pagrindo, leidžiančio patikimai nustatyti priežastinius ryšius.
„Pirmą kartą mums pavyko atlikti žmogaus neuronų patikrą ir nustatyti genus, kurie lemia jų atsparumą tau baltymų toksiniam poveikiui“, – pažymi tyrimo vyriausiasis autorius, biochemijos ir biofizikos profesorius Martinas Kampmannas iš Kalifornijos universiteto San Franciske.
Pasitelkdami CRISPR technologiją, mokslininkai sistemingai patikrino beveik kiekvieną žmogaus geną. Jie nuslopino arba inaktyvavo 20 000 atskirų genų in vitro auginamuose neuronuose ir vertino, kaip kiekvienas iš jų veikia žalingą tau baltymų sankaupų susidarymą. Iš viso daugiau nei 1 000 genų buvo susieti su smegenis žalojančių sankaupų formavimusi.
Tolesnė analizė išryškino pagrindinį veikėją – baltymų kompleksą CRL5SOCS4, kuris padeda smegenų ląstelėms atsilaikyti prieš toksinį tau baltymų kaupimąsi. CRL5SOCS4 prie tau baltymų prijungia molekulinę „žymę“, kuri nurodo juos sunaikinti proteosomoms – ląstelės „šiukšlių smulkintuvams“.
Siekdami patikrinti, ar in vitro gauti rezultatai atitinka tai, kas vyksta tikrose smegenyse, tyrėjai pasinaudojo Alzheimerio ligos smegenų atlaso duomenimis, gautais iš mirusių šia liga sirgusių pacientų smegenų audinių. Paaiškėjo, kad smegenų ląstelės, turinčios didesnę CRL5SOCS4 ekspresiją, pasižymėjo geresniu išlikimu.
Toksiniai tau baltymų komponentai gali atsirasti ir dėl mitochondrijų veiklos sutrikimų. Kaip dažnai minima net mokslo pokštuose, mitochondrijos yra ląstelių „jėgainės“. Kai tyrėjai nuslopino genus, turinčius įtakos mitochondrijų funkcijai, jie pastebėjo susidarant tau baltymų fragmentus.
Šie fragmentai yra nedideli, bet labai panašūs į itin tikslų biomarkerį, aptinkamą Alzheimerio liga sergančių pacientų kraujyje ir smegenų skystyje. Panašu, kad ląstelės gamina šį tau fragmentą reaguodamos į oksidacinį stresą – energijos gamybos metu kylantį ir su amžiumi bei neurodegeneracija didėjantį ląstelės pažeidimą.
Taigi mitochondrijų genų funkcijos sutrikimai gali padaryti tau baltymus „lipnesnius“ ir linkusius greičiau jungtis į žalingas sankaupas.
Apskritai šis tyrimas pabrėžia, kaip genetinio patikrinimo metodai gali atskleisti iki šiol nežinomus ligų mechanizmus. Pavyzdžiui, mokslininkai nustatė keletą naujų, dar menkai suprantamų signalinių kelių, kurie reguliuoja tau baltymų kiekius neuronuose.
Tačiau klinikinei praktikai būtina išmokti šiuos atradimus paversti realiomis gydymo priemonėmis. Tyrėjų siūlomos dvi pagrindinės gydymo kryptys. Pirma – sustiprinti CRL5SOCS4 komplekso aktyvumą, kad tau baltymai būtų efektyviau pašalinami dar prieš jiems susikaupiant.
Viena iš galimybių – rasti molekulių, kurios sustiprintų CRL5SOCS4 ir tau baltymų sąveiką. Taip pat galima kurti gydymo būdus, saugančius proteosomas nuo oksidacinio streso, nes patyrusios stresą proteosomos nebegali tinkamai apdoroti tau baltymų.
Kaip ir kitų ligų atveju, tikėtina, kad žmogaus organizmas per evoliuciją jau yra sukūręs itin veiksmingas apsaugos strategijas nuo neurodegeneracijos.
„Galbūt būsimos terapijos tiesiog sustiprins natūralius organizmo mechanizmus, kurie padeda išvengti neurodegeneracinių ligų“, – svarsto Kampmannas.
